水溶液环境下手性配合物Phe·Ca<sup>2+</sup>对映异构机理的DFT研究

赵丽红; 彭国强; 郝成欣; 苏丹; 姜春旭; 王佐成

doi:10.13471/j.cnki.acta.snus.2022C023

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水溶液环境下手性配合物Phe·Ca²⁺对映异构机理的DFT研究

研究论文 | 更新时间：2023-12-08

- 水溶液环境下手性配合物Phe·Ca²⁺对映异构机理的DFT研究
- The DFT study on the isomerization mechanism of chiral complexes Phe·Ca²⁺ in aqueous solution
- 角色： First author , 第一作者 ,
  
  机构：
  白城医学高等专科学校基础医学院，吉林白城 137000
  
  邮箱： zhaolihong@bcmc.edu.cn
  
  简介：赵丽红（1970年生），女；研究方向：药物化学；E-mail：zhaolihong@bcmc.edu.cn
  
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  赵丽红
  ，
  角色：
  
  机构：
  白城医学高等专科学校基础医学院，吉林白城 137000
  
  邮箱：
  
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  彭国强
  ，
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  机构：
  白城医学高等专科学校基础医学院，吉林白城 137000
  
  邮箱：
  
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  郝成欣
  ，
  角色：
  
  机构：
  白城医学高等专科学校基础医学院，吉林白城 137000
  
  邮箱：
  
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  苏丹
  ，
  角色： Corresponding author , 通讯作者 ,
  
  机构：
  白城师范学院理论计算中心，吉林白城 137000
  
  邮箱： jcx@bcnu.edu.cn
  
  简介：姜春旭（1988年生），男；研究方向：计算机应用化学；E-mail：jcx@bcnu.edu.cn
  
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  姜春旭
  ，
  角色： Corresponding author , 通讯作者 ,
  
  机构：
  白城师范学院理论计算中心，吉林白城 137000
  
  邮箱： wzc@bcnu.edu.cn
  
  简介：王佐成（1963年生），男；研究方向：计算化学；E-mail：wzc@bcnu.edu.cn
  
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  王佐成
  ，
- 中山大学学报(自然科学版)(中英文) 2023年62卷第6期页码：50-60
- 作者机构：
  
  1.白城医学高等专科学校基础医学院，吉林白城 137000
  2.白城师范学院理论计算中心，吉林白城 137000
- 作者简介：
  
  赵丽红（1970年生），女；研究方向：药物化学；E-mail：zhaolihong@bcmc.edu.cn
  姜春旭（1988年生），男；研究方向：计算机应用化学；E-mail：jcx@bcnu.edu.cn
  王佐成（1963年生），男；研究方向：计算化学；E-mail：wzc@bcnu.edu.cn
- 基金信息：
  
  白城医学高等专科学校科研平台项目(BYZK202222);白城医学高等专科学校高层次人才团队建设项目(BCYZ20220408);吉林省科技发展计划自然科学基金(20160101308C)
- DOI：10.13471/j.cnki.acta.snus.2022C023
  中图分类号： O641.12
- 纸质出版日期：2023-11-25，
  
  网络出版日期：2023-02-20，
  
  收稿日期：2022-11-10，
  
  录用日期：2023-02-02
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赵丽红,彭国强,郝成欣等.水溶液环境下手性配合物Phe·Ca²⁺对映异构机理的DFT研究[J].中山大学学报(自然科学版),2023,62(06):50-60.

ZHAO Lihong,PENG Guoqiang,HAO Chengxin,et al.The DFT study on the isomerization mechanism of chiral complexes Phe·Ca²⁺ in aqueous solution[J].Acta Scientiarum Naturalium Universitatis Sunyatseni,2023,62(06):50-60.
赵丽红,彭国强,郝成欣等.水溶液环境下手性配合物Phe·Ca²⁺对映异构机理的DFT研究[J].中山大学学报(自然科学版),2023,62(06):50-60. DOI： 10.13471/j.cnki.acta.snus.2022C023.

ZHAO Lihong,PENG Guoqiang,HAO Chengxin,et al.The DFT study on the isomerization mechanism of chiral complexes Phe·Ca²⁺ in aqueous solution[J].Acta Scientiarum Naturalium Universitatis Sunyatseni,2023,62(06):50-60. DOI： 10.13471/j.cnki.acta.snus.2022C023.

水溶液环境下手性配合物Phe·Ca²⁺对映异构机理的DFT研究

赵丽红 ; 彭国强 ; 郝成欣 ; 苏丹 ; 姜春旭 ; 王佐成 ;

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摘要

采用DFT（density functional theory）的M06-2X、MN15方法和处理溶剂效应的SMD模型方法，研究了水溶液中S-苯丙氨酸（S-Phe）与二价钙（Ca²⁺）配合物（Phe·Ca²⁺）的对映异构。反应通道研究发现，S-Phe·Ca²⁺的对映异构可在质子以N和O分别为桥以及O和N联合为桥迁移的3个通道上实现。计算表明：最优势通道是质子以N为桥迁移，隐性水溶剂效应下决速步自由能垒是227.5 kJ/mol，显性水溶剂效应下该能垒降至108.0~117.6 kJ/mol。结果表明：水溶液中手性Phe·Ca²⁺的消旋过程十分缓慢，将其用于生命体同补苯丙氨酸和钙元素可能比较安全。

译

Abstract

The enantiomerism of amphoteric phenylalanine （S-Phe） with divalent calcium （Ca²⁺） complex （Phe·Ca²⁺） in aqueous solution was studied by using M06-2X and MN15 methods based on DFT （density functional theory） and SMD model method to deal with solvent effect. The study of reaction channel found that enantiomerism of S-Phe·Ca²⁺ can be realized on three channels in which protons use N as bridge， O as bridge ， O and N combine to form a bridge. The calculation shows that the reaction channel of H proton transfer with amino N as bridge has advantages under the effect of recessive solvent and its energy barrier is 227.5 kJ/mol， and the barrier is reduced to between 108.0 and 117.6 kJ/mol under the dominant solvent effect. According to the research results， chiral Phe·Ca²⁺ complex is hard to racemize in aqueous solution， and it might be safer to be used for life supplementing phenylalanine and calcium.

译

关键词

苯丙氨酸; 二价钙; DFT（density functional theory）; 对映异构; 自由能垒

译

Keywords

phenylalanine; calcium ion （Ca²⁺）; DFT（density functional theory）; optical isomerism; energy barrier

译

主族金属钙是生命体的宏量元素，其在生命体的化合价是正二价。其对骨骼的形成、正常的心脏跳动以及调节生命体内酸性和碱性物质的平衡有着极其重要的作用（

李铭等，2018；陈瑞仪等， 2011）。目前的补钙产品有葡萄糖酸钙和碳酸钙等，临床上的研究表明，使用这些补钙产品会诱发肾结石，还会使肠胃器官产生不良的反应（蒋宁南，2020）。机体组织吸收来自于食物中的钙元素是钙离子（Ca²⁺），其先在小肠处与氨基酸配位螯合，而后氨基酸钙螯合物被吸收（梁媛等，2016）。利用氨基酸钙直接为生命体补充钙元素更容易被机体吸收，同时还可为生命体补充氨基酸（薛荣涛等，2014）。

译

苯丙氨酸（Phe，phenylalanine）是生命体的必需氨基酸，是蛋白质的重要成分。根据构型分为S-Phe和R-Phe，根据旋光性分为左旋体（L-Phe）和右旋体（D-Phe）。在生命体内L-Phe具有活性，在控制肿瘤转移方面有一定作用（

Gueron et al.，2018；方岩雄等，2000）。苯丙氨酸（S-Phe或R-Phe）的手性特征使苯丙氨酸与Ca²⁺的配合物也具有了手性，手性药对生命体的药理作用，是通过与生命体内发生病变的分子（具有手性的）之间的手性匹配及手性识别实现的。同一种药物分子，若手性不同（左手性或右手性）则其在生命体内的代谢过程、生物活性及毒性等方面差异较大，通常一个有效，另一个有负作用（Hay et al.，1981；杜灿屏等，2002）。比如，右旋的沙利度胺具有镇静和止吐的作用，但左旋体却会使胎儿畸形（琚端等，2019；Tian et al.，2012）发生。具有积极作用的手性药的优势构型是否会像劣势构型异构，以及异构的快慢会严重地影响手性药的药效，因此对手性分子的对应体异构（手性转变）机制的研究对人们科学的使用它们具有极其重要的意义。

译

基于不同手性Phe的作用迥异，人们对Phe的手性转变进行了研究。

张新等（2017）采用DFT的B3LYP和后HF的MP2方法，研究了气相中性Phe分子的手性转变，结果表明，通常气相的Phe具有稳定性。潘宇等（2019）采用DFT的WB97X-D和后HF的MP2方法，研究了水汽环境下二聚水对Phe分子手性转变的催化作用，结果表明，水分子簇的催化可使Phe分子缓慢地手性转变。孟雪飞等（2021）、刘芳等（2022）和柳国洪等（2022）采用密度泛函理论分别进行了水溶液中脯氨酸、丙氨酸和赖氨酸与钙配合物手性转变的机理研究，揭示了脯氨酸、丙氨酸和赖氨酸与钙的配合物可以用于生命体同补脯氨酸、丙氨酸、赖氨酸和钙元素。然而，目前关于水溶液中Phe·Ca²⁺手性转变的研究未见报道，本研究对指导人们科学地使用Phe·Ca²⁺同补苯丙氨酸和钙元素具有重要意义，同时对于研究其他金属的苯丙氨酸配合物对映异构具有借鉴意义，基于此，结合以往的研究经验（孟雪飞等，2021；刘芳等，2022；柳国洪等，2022）对标题反应进行了研究。

译

1 计算方法及模型选取

采用杂化泛函的处理主族元素及氢键和范德华等弱作用较理想的M06-2X（

Wang et al.，2020）方法，结合处理水溶剂效应较理想的SMD模型（Aleksandr et al.，2009）方法，基组采用6-311+G（d，p），在101.325 kPa和310.15 K的生命体内环境下，优化反应过程单重态势能面（计算表明本研究体系在单态最稳定）上的驻点；对所有过渡状态（局部极大值）（Garrett et al.，1979）做IRC路径（内禀反应坐标）计算（Hratchian et al.，2005），对优化的过渡状态是否可靠进行验证。为获得相对可靠的反应势能面，采用更高精度的MN15泛函（Yu et al.，2016）方法，在高角动量劈裂弥散基组6-311++G（3df，2pd）水平计算所有驻点物种的高水平单点能量，对物种的总自由能进行自由能热校正。采用自然键轨道理论利用NBO（natural bond orbital）程序（Glendening et al.，2001）计算主要物种的NPA（natural population analysis）电荷；采用分子中的原子理论（AIM，atoms in molecules），利用AIM 2000程序（Biegler-König et al.，2002）计算成键临界点（BCP，bonding critical point）的电荷密度（ρ_BCP），成环临界点（RCP，ring critical point）的电荷密度（ρ_RCP），及ρ_BCP和ρ_RCP的梯度平方

$\nabla^{2} ρ$ （拉普拉斯值）。

本工作以Ca²⁺与S-Phe的配合物作为底物反应物，记作S-Phe·Ca²⁺，其异构过程中在a通道的第1个S-手性过渡态用S-T1^a表示，S-手性中间体用S-I1^a表示；在b和c通道共用的第3个无手性过渡态用T3^b（c）表示，中间体用I3^b（c）表示；在a通道对映异构的最终产物记作R-Phe·Ca^{2+ a}；6个H₂O与S-I3^a的Ca²⁺配位的体系记作S-I3←6H₂O^a，二聚水与S-I3←6H₂O^a氢键作用的体系记作S-I3←6H₂O·（H₂O）₂^a；其他体系表示法相似。文中驻点及单点能计算采用Gaussian16（

Frisch et al.，2019）程序。

译

2 结果与讨论

水溶液中两性氨基酸的金属配合物构象稳定（

孟雪飞等，2021；刘芳等，2022；柳国洪等，2022），对两性Phe与Ca²⁺的配合物进行全势能面扫描得到的手性对映体见图1。

译

图1 水溶液中Phe·Ca²⁺的手性对映体构象

Fig.1 Conformation of Phe·Ca²⁺ chiral enantiomers in aqueous solution

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水溶液中S-Phe·Ca²⁺的对映异构是在极性水溶剂以及水分子（簇）的共同作用下进行的。先讨论隐性水溶剂效应下S-Phe·Ca²⁺的对映异构，而后讨论显性水溶剂效应下S-Phe·Ca²⁺对映异构。考虑到水溶液中的水分子有单分子及水簇，没参加反应的水分子（簇）（只是与底物氢键和范德华等作用）对体系的反应能垒基本无影响（

田子德等，2018），水分子与金属是否配位对非质子转移能垒的影响很小（孟雪飞等，2021；刘芳等，2022）。为节省篇幅，对显性水溶剂效应只讨论S-Phe·Ca²⁺在每个通道对映异构的决速步。

译

2.1　隐性水溶剂效应下S-Phe·Ca²⁺的对映异构

Phe·Ca²⁺的对映异构可在α-H质子只以氨基N为桥迁移的a通道、α-H质子只以羰基O作桥迁移的b通道以及α-H质子迁移到羰基O后质子再从氨基N向α-C迁移的c通道上实现，反应历经的过程参见图2和图3，势能面参见图4。下面对a通道进行单独讨论，b、c通道公用3个基元反应，放在一起讨论。

译

图2 隐性水溶剂效应下S-Phe·Ca²⁺在a通道的对映异构（键长单位： nm）

Fig.2 The enantiomerism of S-Phe·Ca²⁺ in channel a under the effect of recessive solvent (Bond length unit: nm)

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图3 隐性水溶剂效应下S-Phe·Ca²⁺在b、c通道的对映异构（键长单位： nm）

Fig.3 The enantiomerism of S-Phe·Ca²⁺ in channel b and c under the effect of recessive solvent (Bond length unit: nm)

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图4 隐性水溶剂效应下S-Phe·Ca²⁺ 对映异构的自由能势能面

Fig.4 The free energy potential surface of enantiomerism of S-Phe·Ca²⁺ under the effect of recessive solvent

下载: 原图 | 高精图 | 低精图

2.1.1　a通道

第1基元。S-Phe·Ca²⁺经Ca24—O8—C7剪式振动的过渡态S-T1^a，Ca24沿过渡态矢量的正向运动，螯合环打开，构型异构成S-I1^a。从S-Phe·Ca²⁺到S-T1^a过程，Ca24—O8—C7键角从92.0°增加到107.1°，O9—Ca24键长从0.251 0 nm增加到0.297 8 nm，ρ_BCP及 $\nabla^{2} ρ$ 分别从0.025 4 a.u.和0.127 1减小到0 a.u.和0，配位键断裂；O8—Ca24—O9—C7的ρ_RCP及 $\nabla^{2} ρ$ 分别从0.018 5 a.u.和0.096 6减小到0 a.u.和0，S-T1^a产生的能垒是1.0 kJ/mol，可视为无势垒过程。该基元反应的能垒如此之低，原因是从S-Phe·Ca²⁺到S-T1^a过程，O8—Ca24的ρ_BCP及 $\nabla^{2} ρ$ 分别从0.026 5 a.u.和0.132 5增加到0.033 7 a.u.和0.177 6，O8—Ca24的配位键增强。

第2基元。S-I1^a中间体反应物经H3质子在N1和O9之间迁移反应的过渡状态S-T2^a，质子从N1向O9迁移，异构成S-I2^a。电荷NPA的计算表明，从S-I1^a经S-T2^a到S-I2^a，H3的电荷量从0.464 e变为0.497 e，再变为0.542 e，是质子转移，相似之处，下文不再赘述。从S-I1^a到S-T2^a，N1—H3键长从0.102 6 nm拉伸至0.133 7 nm，ρ_BCP从0.321 2 a.u.减小到0.138 8 a.u.，其 $\nabla^{2} ρ$ 从-1.721 0变为-0.111 4，共价键减弱；C7—O9—H3—N1—C5的ρ_RCP从0 a.u.增加到0.045 7 a.u.， $\nabla^{2} ρ$ 从0变为0.295 3，过渡态存在大π键作用。过渡态成环较稳定，S-T2^a产生的能垒只有23.7 kJ/mol。

第3基元。S-I2^a中间体反应物经O9—C7化学键内旋转的过渡状态S-T3m^a或S-T3n^a，羧羟基O9—H6绕O9—C7俯视逆（或顺）时针旋转，构象异构成S-I3^a。从S-I2^a中间体反应物到S-T3m^a过渡态，二面角C3—O9—C7—O8键角从-178.2°变为-88.0°，S-T3m^a过渡态产生了51.5 kJ/mol的能垒。相似地，S-T3n^a过渡态产生了52.2 kJ/mol的能垒。这两个化学键内旋转产生的能垒较高，原因是从S-I2^a到S-T3m^a和S-T3n^a过程要克服来自N1的库仑引力和Ca²⁺的库仑斥力。

译

第4基元。S-I3^a经质子在α-C和N间迁移反应的过渡状态T4^a，H6从C5迁移到N1，异构成I4^a。从S-I3^a到T4^a，C5—H6键长从0.109 1 nm拉伸至0.129 8 nm，其ρ_BCP从0.282 2 a.u.减小到0 a.u.，其 $\nabla^{2} ρ$ 从-0.971 5变为0，共价键断裂；C5—N1键长从0.145 5 nm拉伸至0.152 7 nm，其ρ_BCP从0.269 4 a.u.减小到0.220 1 a.u.， $\nabla^{2} ρ$ 从-0.710 7变为0.413 0，共价键减弱；二面角N1—C5—C10—C7键角从125.6°增加到153.0°，C7—C5右视逆时针旋转26.8°， T4^a产生的内禀能垒是227.5 kJ/mol。

第5基元。I4^a经R-基（亚甲基和苯环）左视左右翻转的过渡态T5^a，异构成I5^a。从I4^a到T5^a，C10—C5左视顺时针旋转64.9°，C13—C10左视逆时针旋转50.5°，T5^a过渡态产生了15.3 kJ/mol的能垒。

译

第6基元。I5^a经质子在N和α-C间迁移反应的过渡状态T6^a，H4从N1迁移到C5，异构成R手性的中间体R-I6^a，S-Phe·Ca²⁺实现旋光异构。从I5^a到T6^a，N1—H4键长从0.102 5 nm拉伸至0.123 7 nm，C5—C7键长从0.135 8 nm拉伸至0.140 5 nm，N1—C5键长从0.146 9 nm拉伸至0.152 7 nm；ρ_BCP及 $\nabla^{2} ρ$ 计算表明这3个共价键不同程度地减弱；T6^a产生了163.8 kJ/mol的内禀能垒。

第7基元。R-I6^a经O9—C7共价键内旋转的过渡态R-T7m^a或R-T7n^a，O9—H3绕O9—C7俯视顺（或逆）时针旋转，异构成R-I7^a。从R-I6^a中间体到R-T7m^a过渡态，O9—C7键旋转88.3°，R-T7m^a产生了36.1 kJ/mol的内禀能垒。相似地，R-T7n^a产生了36.8 kJ/mol的内禀能垒。这两个能垒比同是O9—C7键内旋转过渡态S-T3m^a和S-T3n^a产生的内禀能垒（分别为51.5和52.2 kJ/mol）小很多，原因是从R-I6^a到R-T7m^a或R-T7n^a过程H3的运动方向与体系偶极矩方向相反，体系电场做正功。

译

第8基元。R-I7^a经R-T8^a过渡态，H3从O9迁移到N1，异构成R-I8^a。从R-I7^a到R-T8^a，O9—H3键长从0.099 2 nm拉伸至0.118 0 nm，ρ_BCP及 $\nabla^{2} ρ$ 计算表明，O9—H3共价键减弱；ρ_BCP及 $\nabla^{2} ρ$ 计算表明过渡态R-T8^a成五元环，R-T8^a产生的能垒只有2.5 kJ/mol。

第9基元。R-I8^a经Ca24—O8—C7剪式振动的过渡态R-T9^a，螯合环闭合，O9—Ca24成键，异构成R-Phe·Ca^2+a，得到了S-Phe·Ca²⁺的对映体产物。从R-I8^a到R-T9^a，O8—Ca24键长从0.237 8 nm增加到0.239 0 nm，ρ_BCP及 $\nabla^{2} ρ$ 计算表明，O8—Ca24配位键少许减弱，R-T9^a产生的能垒只有0.5 kJ/mol，R-I8^a向R-Phe·Ca^2+a的异构可视为无势垒。

2.1.2　b和c通道

1)　b和c通道公用的基元反应

第1基元。该基元相似于a通道的第1基元，S-Phe·Ca²⁺经Ca24—O9—C7剪式振动的过渡态S-T1^b（c），Ca24沿过渡态矢量的负向运动，螯合环打开，构型异构成S-I1^b（c）。从S-Phe·Ca²⁺到S-T1^b（c），Ca24—O9—C7键角从91.2°增加到107.0°，O8—Ca24键长从0.249 4 nm增加到0.298 9 nm，ρ_BCP及 $\nabla^{2} ρ$ 的计算表明，配位键O8—Ca24断裂，S-T1^b（c）产生的能垒是1.8 kJ/mol。

第2基元。S-I1^b（c）经α-H在α-C和羰基O间迁移的过渡态T2^b（c），质子H6沿过渡态矢量的负向从C5迁移到O8，异构成中间体I2^b（c）。从S-I1^b（c）到T2^b（c），C5—H6键长从0.108 9 nm拉伸至0.149 5 nm，其ρ _BCP从0.284 8 a.u.减小到0.103 6 a.u.， $\nabla^{2} ρ$ 从-0.991 9变为-0.022 2，共价键减弱；C7—O8键长从0.124 2 nm拉伸至0.131 5 nm，其ρ_BCP从0.381 2 a.u.减小到0.327 7 a.u.， $\nabla^{2} ρ$ 从-0.217 5变为-0.213 8，共价键减弱；C5—H6—O8—C7的ρ_RCP从0 a.u.增加到0.087 9 a.u.， $\nabla^{2} ρ$ 从0变为0.296 3，T2^b（c）成环；二面角N6—C1—C10—C7键角微增2.8°，C7—C1右视顺时针旋转43.1°，T2^b（c）产生了249.1 kJ/mol的内禀能垒。该能垒高于T4^a产生的能垒227.5 kJ/mol，原因有2个：一是S-I1^b（c）的C5—H6键长是0.108 9 nm，S-I3^a的C5—H6键长是0.109 1 nm，前者钝化程度高；二是从S-I1^b（c）到T2^b（c），C5—H6键长拉伸0.040 6 nm，从S-I3^a到T4^a，C5—H6键长拉伸0.020 7 nm，前者拉伸幅度大。

第3基元。I2^b（c）经R-基（亚甲基和苯环）左视左右翻转的过渡态T3^b（c），异构成I3^b（c）。从I2^b（c）到T3^b（c），C10—C5左视顺时针旋转72.8°，C13—C10左视逆时针旋转31.2°，T3^b（c）产生的内禀能垒是18.8 kJ/mol。接下来I3^b（c）沿着2个通道b和c向R-Phe·Ca²⁺异构。

译

2)　b通道专属的反应

第4基元。I3^b（c）经质子在羰基O和α-C间迁移的过渡态T4^b，H6从O8迁移到C5，构型异构到R-型中间体产物R-I4^b，S-Phe·Ca²⁺在b通道通道实现对映异构。从I3^b（c）到T4^b，O8—H6键长从0.096 5 nm拉伸至0.120 2 nm，C5—C7键长从0.135 9 nm拉伸至0.149 3 nm，ρ_BCP及 $\nabla^{2} ρ$ 计算表明，这两个共价键不同程度地减弱；C5—H6—O8—C7的ρ_BCP及 $\nabla^{2} ρ$ 计算表明T4^b成环，T4^b产生了150.7 kJ/mol的内禀能垒。

第5基元。R-I4^b经Ca24—O9—C7剪式振动的过渡态R-T5^b，螯合环闭合，异构成R-Phe·Ca^2+b，在b通道得到了S-Phe·Ca²⁺对映异构的对映体产物。从R-I4^b到R-T5^b，O9—Ca24键长从0.236 3 nm拉伸到0.240 8 nm，R-T5^b产生的能垒是0.8 kJ/mol，此基元可视为无势垒过程。

译

3)　c通道专属的反应

第4基元。I3^b（c）经质子在氨基N和α-C间迁移的过渡态T4^c，H3在纸面外（后视图）从N1迁移到C5，异构成R-型中间体R-I4^c，S-Phe·Ca（Ⅱ）在c通道实现旋光异构。从I3^b（c）到T4^c，N1—H3键长从0.102 6 nm拉伸至0.123 7 nm，N1—C5键长从0.146 8 nm拉伸至0.153 0 nm，C5—C7键长从0.135 9 nm拉伸至0.140 9 nm，ρ_BCP及 $\nabla^{2} ρ$ 计算表明，这3个共价键不同程度地减弱，T4^c产生了163.9 kJ/mol的内禀能垒。

第5基元。R-I4^c中间体反应物经过渡状态R-T5^c，H2和H4从左侧翻转到右侧（后视图），异构成R-I5^c。从R-I4^c中间体到R-T5^c过渡态，二面角H2—N1—C5—H4键角从118.0°变为173.3°，R-T5^c产生的能垒是14.4 kJ/mol。

译

第6基元。R-I5^c经C7—C1化学键旋转的过渡状态R-T6m^c（或者R-T6n^c），C7—C1右视顺（或逆）时针旋转72.8°（或74.6°），异构成R-I6^c。R-T6m^c和R-T6n^c产生的内禀能垒分别是20.6和28.8 kJ/mol。计算表明R-I6^c同于R-I7^a，其接下来接R-T8^a的异构，得到对映异构体产物R-Phe·Ca²⁺。

译

从图4可以看出，隐性水溶剂效应下S-Phe·Ca²⁺在a通道的对映异构反应具有优势，决速步骤是第4基元，决速步能垒是227.5 kJ/mol。从前面的讨论可知，该能垒来自于α-H从α-C向氨基N迁移的过渡态。b和c通道稍具劣势，决速步骤均是第2基元，决速步能垒是249.1 kJ/mol。227.5 kJ/mol远高于极限反应能垒167.3 kJ/mol（

Gorb et al.， 1998），说明隐性水溶剂效应下Phe·Ca²⁺不能消旋。从图3和图4还可以看出，T5^a和T3^b（c）分别是a和b通道的对称点，S-Phe·Ca²⁺在a和b通道对映异构的驻点和驻点能量分别关于T5^a和T3^b（c）对称。

译

由于正负反应能垒在40.0 kJ/mol以下时反应物和产物可以共存（

Gorb et al.，1998），从图4还可以看出，反应物是S-Phe·Ca²⁺ S-I1^a、S-I2^a和S-I1^b（c）共存，S-Phe·Ca²⁺的分布最高；产物是R-I7^a、R-I8^a和R-Phe·Ca^2+a共存，R-Phe·Ca²⁺的分布最高。

译

2.2　显性水溶剂效应下S-Phe·Ca²⁺的决速步骤

隐性水溶剂效应下S-Phe·Ca²⁺在a和b（c）通道对映异构的决速步分别是S-I3^a→T4^a→I4^a和S-I1^b（c）→T2^b（c）→I2^b（c）。显性水溶剂效应下，水分子（簇）除了与驻点的钙原子配位键作用，同时还与驻点氢键作用。计算表明单个水分子或水簇与Ca²⁺配位以及二聚水和三聚水做H迁移媒介时，质子在α-C和羰基O以及α-C和氨基N间迁移的能垒相差很小，为使问题简便并节省篇幅，只考虑单个水分子与钙离子配位，传递质子的水簇考虑二聚水的情形。

译

Ca²⁺最高配位数是8，H₂O分子与配合物体系S-I1^b（c）解离能的计算表明，S-I1^b（c）的Ca²⁺与6、7个水配位时H₂O与体系的解离能最大，S-I1^b（c）←nH₂O在n=6，7的分布最高。相似的S-I3^a←nH₂O也是n=6，7的分布最高。因此下文只讨论S-I3^a←nH₂O（n=6，7）和S-I1^b（c）←nH₂O（n=6，7）在（H₂O）₂作H转移媒介的质子转移过程，反应过程和势能面分别见图5和图6。

译

图5 显性水溶剂效应下S-Phe·Ca²⁺在a、b、c通道对映异构的决速步历程（键长单位： nm）

Fig.5 The rate-determining step process of S-Phe·Ca²⁺ enantiomerism in channel a, b, and c in the effect of dominant solvent (Bond length unit: nm)

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图6 显性溶剂效应下S-Phe·Ca²⁺在a、b、c通道对映异构决速步的自由能势能面

Fig.6 The free energy potential surface of S-Phe·Ca²⁺ enantiomerism rate-determining step in channel a, b, and c under the effect of dominant solvent

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2.2.1　a通道的S-I3^a→T4^a→I4^a过程

1)　6个配位水的情况

二聚水在S-I3←（H₂O）₆^a的左侧（右偏俯视图）与N1、H6、H30、H36和O37作用形成了氢键网络S-I3←6H₂O·（H₂O）₂^a，其经具有氢键网络的过渡态T4←6H₂O·（H₂O）₂^a实现了质子从C5向N1的净迁移，异构成I4←6H₂O·（H₂O）₂^a。IRC计算表明，此基元反应的过渡态是晚期过渡态。从中间体到过渡态，C5—H6键长从0.109 2 nm拉伸至0.138 0 nm，ρ_BCP从0.281 5 a.u.减小到0.137 3 a.u.， $\nabla^{2} ρ$ 从-0.961 0变为-0.258 1，共价键减弱；O43—H45和O46—H48两个共价键断裂；七元环O46—H48—N1—C5—H6—O43—H45的ρ_RCP从0 a.u.增加到0.007 8 a.u.， $\nabla^{2} ρ$ 从0增加到0.036 0，七元环结构的大π键作用增强，过渡态成环；C7—C5右视逆时针旋转34.3°，二面角N1—C5—C10—C7键角微增5.9°，T4←6H₂O·（H₂O）₂^a产生了112.3 kJ/mol的内禀能垒。

T4←6H₂O·（H₂O）₂^a比T4^a产生的能垒大幅降低，水分子（簇）起了较好的催化作用，主要原因有3个：一是（H₂O）₂做H转移媒介的过渡态T4←6H₂O·（H₂O）₂^a形成较稳定的七元环， T4^a则没成环；二是与S-I3^a 氢键作用的（H₂O）₂和配位水6H₂O共同作用使S-I3^a的C5—H6键的ρ_BCP从0.282 2 a.u.减小到0.281 5 a.u.，红外振动频率从3 122.8 cm^-1减小到3 114.7 cm^-1，C5—H6键被活化；三是（H₂O）₂和配位水6H₂O的共同作用使中间体反应物到过渡态的骨架N1—C5—C10—C7形变减小。

译

2） 7个配位水的情况

7个配位水相似于6个配位水的情况，只做一般讨论。二聚水在S-I3←（H₂O）₇^a的左侧与N1、H6、H32、H42以及O28氢键作用形成中间体反应物S-I3←7H₂O·（H₂O）₂^a，其经T4←7H₂O·（H₂O）₂^a过渡态，实现了质子从C5向N1的净迁移，异构成I4←7H₂O·（H₂O）₂^a中间体产物。从中间体反应物到过渡态，C5—H6键长从0.109 1 nm拉伸至0.136 4 nm，ρ_BCP及 $\nabla^{2} ρ$ 的计算表明共价键减弱；O46—H47和O49—H51共价键断裂；ρ_RCP和 $\nabla^{2} ρ$ 的计算表明C5—H6—O46—H47—O49—H51—N1成环；C7—C5右视逆时针旋转38.1°，二面角N1—C5—C10—C7键角微增6.2°，T4←7H₂O·（H₂O）₂^a过渡态产生的内禀能垒是117.6 kJ/mol。T4←7H₂O·（H₂O）₂^a比T4^a产生的能垒低很多，水分子（簇）起了较好的催化作用，原因同于前面6个配位水的讨论，不再赘述。7个配位水的过渡态［T4←7H₂O·（H₂O）₂^a］比6个配位水的过渡态［T4←6H₂O·（H₂O）₂^a］产生的能垒稍高，原因是前者比后者对应的反应物的C5—H6键长稍短，活化程度稍低。

2.2.2　b、c通道的S-I1^b（c）→T2^b（c）→I2^b（c）过程

1)　6个配位水的情况

二聚水在S-I1←6H₂O^b（c）的前面与O8、H6作用，同时O8与H29和H38氢键作用形成中间体S-I1·（H₂O）₂←6H₂O^b（c），其经过渡态T2·（H₂O）₂←6H₂O^b（c），实现了质子从C5向O8的净迁移，异构成中间体I2·（H₂O）₂←6H₂O^b（c）。IRC路径计算说明此基元的过渡态是晚期过渡态。从S-I1·（H₂O）₂←6H₂O^b（c）到T2·（H₂O）₂←6H₂O^b（c），C5—H6键长从0.109 0 nm拉伸至0.136 7 nm，ρ_BCP从0.284 5 a.u.减小到0.141 5 a.u.， $\nabla^{2} ρ$ 从-0.9917变为-0.202 5，共价键减弱；O43—H44和O46—H47两个共价键断裂；八元环C5—H6—O43—H44—O46—H47—O8—C7的ρ_RCP从0.002 3 a.u.增加到0.007 6 a.u.， $\nabla^{2} ρ$ 从0.010 9增加到0.033 6，八元环结构的大π键作用增强，过渡态成环；C7—C5右视逆时针旋转10.1°，过渡态产生了151.7 kJ/mol的能垒。这比T2^b（c）产生的能垒大幅降低，相似于前面T4←6H₂O·（H₂O）₂^a比T4^a产生的能垒大幅降低的讨论，不再赘述。

151.7 kJ/mol的能垒比T4←6H₂O·（H₂O）₂^a产生的能垒112.3 kJ/mol高很多，原因有3个：一是S-I1←6H₂O·（H₂O）₂^b（c）的C5—H6的键长比S-I3←6H₂O·（H₂O）₂^a的短，ρ_BCP大，活化程度低；二是T2←6H₂O·（H₂O）₂^b（c）的八元环与T4←6H₂O·（H₂O）₂^a的七元环相比大π键弱，T2←6H₂O·（H₂O）₂^b（c）相对于T4←6H₂O·（H₂O）₂^a的稳定性差；三是S-I1←6H₂O·（H₂O）₂^b（c）存在八元环，其稳定性比没成环的S-I3←6H₂O·（H₂O）₂^a好。

译

2)　7个配位水的情况

7个配位水相似于6个配位水的情况。二聚水在S-I1←7H₂O^b（c）的前面与H6、O8氢键作用形成中间体反应物S-I1←7H₂O·（H₂O）₂^b（c），其经T2←7H₂O·（H₂O）₂^b（c）过渡态，实现了质子从C5向O8的净迁移，异构成产物中间体I2←7H₂O·（H₂O）₂^b（c）。从中间体反应物到过渡态，C5—H6键长从0.108 9 nm拉伸至0.136 9 nm，ρ_BCP及 $\nabla^{2} ρ$ 的计算表明共价键减弱；O46—H47和O49—H50共价键断裂；ρ_RCP计算表明C5—H6—O46—H47—O49—H50—O8—C7成环；C7—C5右视逆时针旋转14.3°，二面角N1—C5—C10—C7键角微增1.3°，T2←7H₂O·（H₂O）₂^b（c）产生了157.7 kJ/mol的内禀能垒。T2←7H₂O·（H₂O）₂^b（c）比T2^b（c）产生的能垒大幅降低，水分子（簇）起了较好的催化作用，原因同于前面6个配位水的讨论，不再赘述。T2←7H₂O·（H₂O）₂^b（c）比T2←6H₂O·（H₂O）₂^b（c）产生的能垒稍高，原因是S-I1←7H₂O·（H₂O）₂^b（c）的C5—H6键长比S-I1←6H₂O·（H₂O）₂^b（c）的C5—H6键长稍短，钝化程度稍高。

从图6可以看出，显性水溶剂效应下S-Phe·Ca²⁺的对映异构在a通道具有优势，决速步能垒为112.3~117.6 kJ/mol（6、7个H₂O与S-I2^a的Ca²⁺配位的情况）。该能垒在温和反应能垒83.4 kJ/mol和极限反应能垒160.5 kJ/mol（

Gorb et al.，1998）之间，说明显性水溶剂效应下Phe·Ca（Ⅱ）能缓慢地在a通道消旋。b、c通道的决速步能垒在151.7至157.7 kJ/mol之间，该能垒接近极限反应能垒160.5 kJ/mol（Gorb et al.，1998），说明显性水溶剂效应下Phe·Ca²⁺不能在b、c通道消旋。显式溶剂效应的结果科学真实地反映了水溶液中S-Phe·Ca²⁺的对映异构。

译

3 结论

在MN15/SMD/6-311++G（3df，2pd）//M06-2X/SMD/6-311+G（d，p）双水平研究了水溶液中Phe·Ca²⁺的对映异构，得到如下结果：

译

1）Phe·Ca²⁺的对映异构反应有3个通道a、b、c，分别是α-H质子只以氨基N为桥迁移、α-H质子只以羰基O作桥迁移以及α-H质子迁移到羰基O后质子再从氨基N向α-C迁移；

译

2）在只考虑水极性作用时，对映异构反应通道a具有优势，决速步能垒是227.5 kJ/mol；

译

3）显性溶剂效应下水溶液中Phe·Ca²⁺对映异构优势通道的决速步能垒降至108.0~117.6 kJ/mol。

译

显性溶剂效应下的结果揭示了水溶液中Phe·Ca²⁺对映异构的真实情况，研究结果表明，手性Phe·Ca²⁺在水溶液中能缓慢消旋，可短期用于生命体同补苯丙氨酸和钙元素。

译

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摘要

采用DFT（density functional theory）的M06-2X、MN15方法和处理溶剂效应的SMD模型方法，研究了水溶液中

-苯丙氨酸（

-Phe）与二价钙（Ca

）配合物（Phe·Ca

）的对映异构。反应通道研究发现，

-Phe·Ca

的对映异构可在质子以N和O分别为桥以及O和N联合为桥迁移的3个通道上实现。计算表明：最优势通道是质子以N为桥迁移，隐性水溶剂效应下决速步自由能垒是227.5 kJ/mol，显性水溶剂效应下该能垒降至108.0~117.6 kJ/mol。结果表明：水溶液中手性Phe·Ca

的消旋过程十分缓慢，将其用于生命体同补苯丙氨酸和钙元素可能比较安全。

Abstract

The enantiomerism of amphoteric phenylalanine （

-Phe） with divalent calcium （Ca

） complex （Phe·Ca

） in aqueous solution was studied by using M06-2X and MN15 methods based on DFT （density functional theory） and SMD model method to deal with solvent effect. The study of reaction channel found that enantiomerism of

-Phe·Ca

can be realized on three channels in which protons use N as bridge， O as bridge ， O and N combine to form a bridge. The calculation shows that the reaction channel of H proton transfer with amino N as bridge has advantages under the effect of recessive solvent and its energy barrier is 227.5 kJ/mol， and the barrier is reduced to between 108.0 and 117.6 kJ/mol under the dominant solvent effect. According to the research results， chiral Phe·Ca

complex is hard to racemize in aqueous solution， and it might be safer to be used for life supplementing phenylalanine and calcium.

关键词

苯丙氨酸二价钙DFT（density functional theory）对映异构自由能垒

Keywords

phenylalaninecalcium ion （Ca2+）DFT（density functional theory）optical isomerismenergy barrier

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水溶液环境下手性配合物Phe·Ca²⁺对映异构机理的DFT研究

The DFT study on the isomerization mechanism of chiral complexes Phe·Ca²⁺ in aqueous solution

赵丽红

彭国强

郝成欣

苏丹

姜春旭

王佐成

DOI：10.13471/j.cnki.acta.snus.2022C023

摘要

Abstract

关键词

Keywords

1 计算方法及模型选取